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【特寫】肝癌的魔咒,能被它解除嗎?

作為國內死亡率第二的惡性腫瘤,現有針對肝癌的治療手段還極為有限,在這種情況下,有患者把命押在了臨床試驗上。

記者 | 金淼

編輯 | 任悠悠

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“專家看完我的增強CT結果后,直接就拒絕了,‘無法治了’,讓我們回家等著,三個月想出去玩就玩,想買吃的就吃,想干什么就干什么?!鳖伱鳎ɑ┱f。

顏明是肝癌患者。國家癌癥中心學者的數據統計顯示,2012-2015年間,國內肝癌的五年生存率在統計的17個癌癥中排行倒數第二,十年間五年生存率僅上升2個百分點,由10.1%上升到12.1%。而同時期,國內乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌等五年生存率都提升了10%以上。

2019年11月22日,歐洲腫瘤內科學會上發布了一項旨在評估阿替利珠單抗(2016年獲批用于膀胱癌,成為全球首款獲批上市的PD-L1單抗)與貝伐珠單抗(抗腫瘤血管生成的重要藥物之一,被應用于多種惡性腫瘤的治療)聯合療法用于肝癌治療的一項名為IMbrave150 III期臨床試驗的陽性研究數據,這是全球首個成功的肝癌免疫聯合療法臨床III期研究。沒放棄治療的顏明是數據的一部分。

2015年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)在其指南中明確,肝癌病人鮮有高質量的隨機臨床試驗(評價藥物安全性和有效性的金標準),無論病人處于何期,參加前瞻性臨床試驗是最好的治療方法。

臨床試驗成為生命的最后稻草的時候,仍然有患者有疑問“這是不是小白鼠”,但更多患者則不想放棄這根稻草。

未來的方向

“肝癌的微環境是個很復雜的免疫微環境,導致不管是免疫治療也好還是其他治療也好,在肝癌的治療上很少有很好的表現?!碧K州大學附屬第一醫院腫瘤科主任醫師朱虹教授接受界面新聞采訪時表示。

隨著免疫檢查點抑制劑的研究進展,業內寄希望于PD-1、PD-L1免疫檢查點抑制劑能夠在肝癌領域帶來更多的解決方案,增加晚期肝癌患者的生存獲益。

O藥和K藥曾試圖去解決這個問題,但是結局不理想。

2017年美國FDA快速審批O藥用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌(HCC)患者,成為首個獲批肝癌適應癥的免疫檢查點抑制劑,但這一適應癥的持續批準需取決于后續試驗中,是否能夠證實明確臨床獲益。

2018年K藥獲FDA優先審評審批肝癌二線治療,但是在之后的一項名為KEYNOTE-240的III期研究中,未達到預設主要終點。

2019年O藥對比肝癌一線靶向藥物索拉非尼用于晚期HCC一線治療的一項名為CheckMate 459的Ⅲ期臨床研究主要終點中總生存期(OS)未達到統計學意義。這意味著這兩項單藥研究幾乎均告失敗。

“臨床試驗失敗的因素有很多,第一個臨床試驗研究終點很多,第二個就是入組的人群,第三個就是臨床試驗的合理性問題。我們既要看到失敗的因素,也要看到設計、統計學上的問題造成的失敗,這并不等于免疫治療對肝癌沒效,而是諸多因素的影響,臨床上不代表沒有意義?!绷很娊淌诒硎?。

免疫治療和靶向藥單藥治療有效率低,也未能止步業內在此領域的探索,反而使得制藥公司和學者將目光移向了更遠的免疫聯合治療?!懊庖咧委焼嗡幹委煾伟┑挠行始s為20%,其中包括通路和免疫微環境問題,而化療藥物能夠將腫瘤抗原暴露出來,使得免疫治療發揮作用?!绷很娊淌诒硎?。

目前,研究已經證實貝伐珠單抗這類抗血管生成治療可以改善腫瘤的微環境,增強PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性,繼而提高療效。

有人將PD-(L)1免疫檢查點抑制劑比作“剎車抑制劑”,其通過克服患者體內的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。而抗VEGF藥物的作用相當于鏟除VEGF及其他促血管因子所搭建的“減速帶”,使得血管正?;?,同時改善免疫微環境。

包括顏明參與的阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合療法治療肝癌在內,目前全球范圍內多個免疫聯合療法的肝癌研究正在開展,包括納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的雙免疫聯合治療方案用于既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者,及帕博利珠單抗聯合侖伐替尼等。

國內肝癌免疫單藥及聯合治療方面,恒瑞、百濟神州在內等企業也開展了多項臨床試驗。臨床試驗一定程度給肝癌患者帶來了更多的選擇,也有患者雖然還未嘗試過靶向治療,但由于經濟因素,也選擇入組。

顏明太太想抓住臨床試驗這棵稻草,“香港和美國的醫生當時建議我們參與免疫聯合治療肝癌的臨床試驗,我們考慮到經濟因素,選擇在大陸申請參加臨床試驗。當時受惠于藥品審評審批政策改革,國外企業及國內企業都在做肝癌的臨床試驗,我們當時就從中申請了很多,不管一線二線?!?/p>

最終顏明進入了IMbrave150 III期臨床試驗,一項評估阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合療法用于肝癌治療的臨床試驗。

臨床試驗每次用藥間隔21天,如果受試者四次使用后不起效,則面臨出組?!拔覀児艿谒拇沃委熀蟮臋z查叫大考。我擔心當時如果情況沒有好轉,他被踢出組怎么辦。等到我看到CT的時候,發現腫瘤縮小了,特別高興?!?/p>

有參與臨床試驗的患者在每次接受治療前發文祈禱,“準備打下一針,愿有效、穩定、保佑!”顏明同組的大爺因為不良反應,沒能堅持下來,自己出組了。

11月22日發布數據的IMbrave150 III期臨床試驗是一項在501名既往未接受過系統性治療的不可切除的肝細胞癌患者中開展的全球性III期、多中心、開放性研究。阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯合療法在(OS)和無進展生存期(PFS)上都達到了具有統計學意義和臨床意義的改善,與索拉非尼相比,該聯合療法使得患者死亡風險降低42%,疾病惡化或死亡風險降低41%。阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯合療法腫瘤的客觀反應率(ORR)達到27%,其中完全緩解(CR)達6%。

數據發布不久,另個肝癌免疫聯合治療方案——納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者治療方案,被FDA授予突破性療法認定與優先審評資格。

未滿足的需求

自靶向藥索拉非尼批準用于治療晚期的不可切除肝癌后,11年間,沒有一個藥物斬獲晚期HCC一線治療方案。

在肝癌系統治療領域中,多個受訪專家都認為索拉非尼開啟了肝癌靶向治療的篇章?!?007年索拉非尼的上市,揭開了肝癌系統治療的序幕,作為晚期肝癌第一個靶向藥物,(名為)SHARP的研究結果證實,索拉非尼改善晚期肝癌患者總生存期(OS)10.7個月?!绷很娊淌诮邮芙缑嫘侣劜稍L時表示。2018年,日本批準侖伐替尼用于不可手術的肝細胞癌一線治療,成為第二個肝癌一線靶向藥物。

和只有兩個一線靶向藥形成鮮明對比的,是肝癌發病人數。肝癌是全球范圍內,導致癌癥相關死亡的第三大病因,每年新增大約84萬例,死亡大約78萬例。而HCC作為一種最常見的原發性肝癌,約占原發性肝癌病例的85%-90%。國內肝癌發病約46.6萬人/年,占到全球的55%,死亡42.2萬人/年,在腫瘤致死原因中僅次于肺癌。

但相較于肺癌的藥物治療而言,人類對于肝癌的藥物治療手段極為有限?!胺伟┑膸讉€基因突變,都有非常好的選擇藥物,但是目前肝癌我們還沒有發現一個靶點來說一定是肝癌治療的最好選擇?!绷很娊淌诒硎?。

全球每年新確診的肝癌患者中,80%新發于中國、日本等亞洲國家。對于其中絕大多數的肝細胞癌,早期治療方法較多,包括手術、射頻消融、乙醇注射、化療栓塞等,但對于不可手術切除的肝細胞癌,治療選擇非常有限,預后極差,醫療需求遠未得到滿足。

而國內的形勢更加嚴峻,2019年國家癌癥中心公布數據顯示,肝癌的發病率在我國居于第4位,但其死亡率居于第2位,是死亡率最高的消化系統惡性腫瘤。

“造成這種現象的原因有一部分是因為乙肝患者并不注重隨訪,不注重早期的治療,很多人覺得肝功能正常,能正常生活,就不在意了。但抗病毒藥物能夠降低肝癌的發病率。目前來說肝癌患者以中老年男性為主,年輕患者的比例越來越低,有一個很重要的原因就是乙肝的問題解決了?!敝旌缃淌诮邮芙缑嫘侣劜稍L時表示。

肝癌之難

顏明太太是在顏明檢查完CT后,第一個發現出問題的人。

“9厘米的肝占位,我是學醫的,我知道良性腫瘤很少有這么大的。當時我們檢查的醫院約增強CT,已經排到了一個月后。我肯定不能讓他等那么久,我找各種各樣的朋友,想要立刻知道事情的結果?!痹诖_診前的三四天里,顏明太太哭得整宿整宿睡不著。

在確診肝細胞肝癌后,顏明選擇了手術切除。對于早期肝癌患者而言,手術為首選治療方案,但由于患者早期癥狀不明顯,確診時大多數患者已達局部晚期或遠處轉移,只有約15%的患者適合手術切除。

但是這種切除并不能解決所有問題。作為一種全身性疾病,肝癌的復發是個全球性難題,手術后5年復發率高達70%?!案伟?,我們認為是一個全身性的疾病,單靠手術不行?!绷很娊淌诒硎?。

“在肝癌治療上,我們一定要遵循指南,不是要都選擇手術,按照我們對肝癌的認識,大概只有20%的病人能做手術,80%的病人是不能做手術的,但是實際上我們倒過來了,不是我們外科大夫不規范,而是那個年代,不像現在一樣有各種層出不窮的靶向藥物和免疫藥物可以選擇?!?/p>

在術后的第四個月,顏明復發了。出現了文章最初的一幕?!拔覀兒笃谀闷幼稍冞^其他的醫生,應該是一個月之后就轉移了?!?/p>

在嘗試了TACE治療(肝動脈化療栓塞,肝癌標準治療方案的一種)后,顏明太太決定去香港找臨床試驗想辦法。根據BCLC分期(是一種肝癌臨床分期系統,這種系統的引入將有助于評估病人的患病情況,提供準確治療方案和預測患者預后)治療推薦,中期患者推薦接受TACE治療,晚期患者則推薦系統性治療。

雖然有一線系統治療藥物索拉非尼和侖伐替尼可供選擇,但顏明并未選擇?!拔耶敃r已經在考慮用完靶向藥耐藥后的下一步怎么辦了,后面會不會無藥可用?!敝钡?017年瑞戈非尼獲批用于肝癌的二線治療,適用于既往接受過索拉非尼治療的HCC患者,索拉非尼一線治療后部分患者發生疾病進展無藥可用的情況才開始松動。

由于現有治療選擇有限,一個患者在病友交流平臺上,在關于靶向藥和免疫治療的選擇中寫到:我不敢再走錯一步了,如果選錯了就意味著無藥可用。

侖伐替尼成為晚期肝癌一線治療方案所依據的試驗為一項名為REFLECT III期注冊研究,該項研究結果證實侖伐替尼在晚期肝癌一線的治療當中非劣效于索拉非尼,并且REFLECT研究的亞組分析顯示,在亞洲人群中侖伐替尼組總生存期(OS)顯著優于索拉非尼組。

雖然瑞戈非尼的上市同索拉非尼一度延長中晚期肝癌患者的生存期,成為目前肝癌的標準治療。但是侖伐替尼使用后,疾病進展該使用何種藥物還未明確。

2008年,索拉非尼在國內獲批上市,但是根據提交至藥品審評中心(CDE)的數據顯示,索拉非尼對于東亞人群的有效率不足5%。

近年來,多個靶向藥物的肝癌臨床試驗以失敗告終?!案伟┚哂袕娏业哪[瘤異質性,還有肝是一個免疫治療的弱勢器官,是一個代謝器官,這也造成了我們研究上的困難。第二個是,肝癌的問題包括基礎病變,通常伴隨多個疾病,比如肝硬化、肝炎,在這個基礎上,患者再患肝癌,治療會很困難。這么多年很多靶向藥失敗了,有藥物的問題,也有肝臟這個器官的問題?!绷很娊淌诒硎?。

HCC發生、發展的分子機制較乳腺癌、非小細胞肺癌更為復雜,其中涉及多條信號通路的改變,每一條信號通路的改變又包含了廣泛的基因變異。并且,HCC還存在大量腫瘤內和腫瘤間的異質性,目前還不能確定每一個腫瘤的驅動基因是否相同。

由于起病隱匿、進展快、預后差,患者在診斷時往往已經到了中晚期,失去手術和局部治療的機會。

但好在,顏明是幸運的那一個?!拔蚁壬虢M的時候,我不知道他是不是一定能成為貢獻陽性數據的那個?!钡庖呗摵现委煾伟┑呐R床數據,給肝癌患者打了一劑強心針。

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